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Nature:帕金森病的胚胎细胞治疗方法

来源:生物360 日期:2014年6月24日 18:48

随着干细胞成为帕金森病的替代治疗手段,研究者们重新使用一种曾经被禁止的、备受争议的治疗方法。

下个月,一个神经外科研究团队将向一名帕金森病(Parkinson’s disease)患者的大脑中移植入一些人类流产胚胎的细胞。这项手术打破了一条持续十多年的禁令:十多年前,这种治疗方法在很多帕金森病患者身上几乎无效,并且没有人能够找出其中的原因,因此国际组织明令禁止继续使用这种备受争议的治疗方法。

但是随着另一种替代细胞(由人类干细胞衍生而来的)被迅速应用于临床后,科学家们才准备开展这类临床试验。而这一次,科学家们希望能确保试验更加顺利。因此参加该试验计划的多个研究团队组成了一个工作组,使他们的研究和临床试验方法标准化,以期获得更易于解释的研究结果。

多巴胺是一种神经递质,它是维持机体正常运动的关键物质;而在帕金森病患者的大脑中,产生多巴胺的神经元(即多巴胺能细胞)发生了退行性改变。这些病变往往会使患者出现严重的行动不便问题。标准的治疗方法包括一种名为左旋多巴(l-dopa)的药物,它能够代替大脑中的多巴胺而发挥作用,但是也能够引起副作用。细胞疗法的目标在于:用取自胚胎大脑的多巴胺能细胞或者由人类干细胞分化而来的细胞替代缺失的神经元。

由于早期的胚胎细胞替代治疗研究产生了各种各样无法解释的研究结果,因此在2003年,这类临床试验就被明令禁止了。

英国剑桥大学(University of Cambridge)的神经病学家Roger Barker说:“我们希望能够避免重蹈覆辙。”Barker于上个月在伦敦协助组织了工作组成立大会。这一工作组被称为帕金森病全球联盟(Parkinson’s Disease Global Force),包括了来自欧洲、美国和日本的科学家,他们正在摩拳擦掌,准备开展这一类临床试验。科学家们在伦敦会议上纷纷做出保证,将会分享各自的知识和经验。

人类胚胎脑细胞移植技术的先驱是瑞典隆德大学(Lund University),该大学早在1987年时就进行了首例人类胚胎脑细胞的移植。它的外科手术团队从流产胚胎的中脑内分离出一些未成熟的、但注定会分化为多巴胺能神经元的胚胎细胞,并将这些细胞移植到患者的大脑纹状体内,而纹状体是帕金森病患者体内多巴胺损失最严重的大脑区域。

在该种治疗方法被禁止之前,全世界范围内先后有100多名患者成为了临床试验的研究对象,接受了这一治疗。Barker说:“但是治疗的结果是:有一些患者十分有效,而其他患者却完全无效;由于不同的临床试验中心采用了不同的程序和治疗方案,因此我们无法弄清楚到底是什么导致了不同治疗效果的出现。”

2006年,Barker和隆德大学的神经系统科学家Anders Björklund共同建立起了一个网络,将最初进行移植试验的七大研究团队联合起来,对以往临床试验中所有的详细治疗方案和患者资料进行了回顾性评价。

他们分析发现,在比较年轻的、且疾病处于早期阶段的患者中,治疗方法往往更加有效。此外,他们对已故患者的大脑进行验尸分析;结果表明,对于那些获得了最理想的治疗效果的患者而言,其大脑内至少移植入了10万个来自于胚胎的多巴胺能神经元。神经系统科学家们得出结论:至少需要三个胚胎的多巴胺能神经元才能够满足这一数量的要求。

这项回顾性分析极大地鼓舞了Barker和Björklund等欧洲科学家们,促使他们在欧盟的经费资助下,开展新的胚胎多巴胺能神经元移植试验,即TRANSEURO临床试验。这项试验将会监测150名患者(来自于英国、瑞典、法国和德国)的疾病进展情况。第一位患者将于下个月在剑桥市的阿登布鲁克医院(Addenbrooke’s Hospital)接受移植手术。为了与回顾性研究的结果保持一致,此次试验对象在纳入时平均年龄为55岁,平均患病时间仅为4年。所有试验对象均未表现出运动障碍(即不受控制的肌肉运动),而这种障碍可能是左旋多巴治疗所产生的一个副作用。

但是自2003年以来,干细胞生物学取得了巨大的进展,而现在的技术可以将人类胚胎干细胞和诱导型多能干细胞衍生为多巴胺能神经元。诱导型多能干细胞是一类经过重编程后可处于干细胞样状态(无固定的细胞类型)的成熟细胞,它们在适当的诱导条件下能够转变为某一特定的细胞类型。胚胎细胞与干细胞都是多巴胺能神经元的潜在来源,但是干细胞比胚胎细胞更具吸引力,这是因为胚胎细胞难以获取,并且它们的生物学差异较大。

科学家们正在开展研究,确保干细胞能够精确地分化为特殊的多巴胺能神经元,并正确地整合到受体的大脑中,以满足帕金森病治疗的需要。但是其研究进展得太迅速了,以至于科学家们可以即刻开展临床试验、日本科学家们计划利用诱导型多能干细胞,于两年之内在京都开展一项临床试验;而另外两项利用人类胚胎干细胞的临床试验也在计划之中:一项研究将于三年之内在纽约开展,另一项将于4-5年内在欧洲开展。

帕金森病全球联盟希望这项联合计划能够使治疗效果更加容易进行比较。联盟成员将会分享各自的干细胞衍生和移植方法,以及患者选择和随访的临床标准。

他们将TRANSEURO试验作为探路者。纽约市威尔.康奈尔医学中心(Weill Cornell Medical Center )的神经病学家Claire Henchcliffe说:“我们现在还不知道哪种细胞来源最为理想,但是目前胚胎细胞是我们需要努力达到的金标准。”Henchcliffe现在正在调整帕金森病全球联盟的患者评估和试验设计工作指南。

隆德大学的干细胞生物学家Malin Parmar是欧洲临床试验研究团队的成员之一;他指出,干细胞治疗方法需要走很长的路,才能够在应用前景上与胚胎细胞相媲美。这是因为胚胎大脑细胞即将成为成熟的多巴胺能细胞。她说:“人体已经非常清楚该如何将胚胎分化为所有的细胞类型了。”“我们目前还不了解其中的所有奥秘,但是我们已经知道了一些大致规律。”

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